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      1. 企業簡稱:聯創醫藥,股權代碼:800055
        行業聚焦

        2型糖尿病患者的新選擇:SGLT2抑制劑

        時間:2017-12-21    作者:聯創生物醫藥信息部

        腎臟在糖代謝過程中有著非常重要的作用,葡萄糖在腎小球濾過,并在腎近曲小管重吸收。鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLTs)屬于SLC5葡萄糖轉運蛋白家族,SGLTs在腸(SGLT1)和腎(SGLT1和SGLT2)中均有表達。SGLT2主要分布在腎臟近曲小管S1部位,是一種高容量的低親和性轉運體,其主要生理功能是在腎臟近曲小管完成腎濾液中90%葡萄糖的重吸收;相反,SGLT1是高親和性低容量的轉運體,主要分布在腎臟近曲小管的S2/S3部位,將剩余的10%的葡萄糖重吸收。SGLT2促進葡萄糖逆濃度梯度?主動運輸。隨后,細胞內葡萄糖由被動擴散離開細胞,通過葡萄糖轉運蛋白2 (GLUT2)進入血液(如圖1)。


        SGLT2抑制劑的發現

        1835年,法國科學家在果樹的樹皮中分離得到根皮苷(Phlorizin,圖2),30年后,有人發現攝入大量根皮苷后會產生尿糖,進一步研究發現,根皮苷會抑制腎小管對葡萄糖的重吸收,并且發現根皮苷對腎臟葡萄糖轉運蛋白的親和力是葡萄糖的1000 – 3000倍,這就是人們研究根皮苷治療糖尿病的開端。但是根皮苷在體內極易水解成根皮素和葡萄糖,對SGLT1和SGLT2的選擇性差,不良反應較大,故而不能廣泛應用。但是它帶給了人們很好的思路,在根皮苷的基礎上,繼而開發出更高效穩定的SGLT2抑制劑。



        SGLT2抑制劑的發展

        目前大多數SGLT2抑制劑仍是在根皮苷基礎上發展而來。最初,Tsujihara等人通過研究根皮苷衍生物對增加尿葡萄糖分泌(UGE)的作用,探究其構效關系。根皮苷由A、B、C三個環構成,兩個芳香環通過三個碳相連。A環上的4-OH可以被其他基團取代,如一些小的取代基團OMe、H、Me、Et、Cl 、呋喃環、噻吩環等(如下圖3所示)。

        A環3或4位可以被取代,B環上的4'-OH并非必需基團。與4'-OH相比,B環部分的修飾4'-Me或4'-Et能增加UGE;若將6'-OH改為6'-H或6'-烷氧基,則其活性降低甚至失活;A、B環也可由芳香雜環取代,A,B兩環間由1-3個碳相連活性最好,糖環部分OH可以被F、CF3等基團取代;將葡萄糖基團換成半乳糖或木糖等其他糖類取代基,均會改變其活性。B環與C環之間的連接可以為C-O,C-C或C-N連接。氧苷B環上是1',2'鄰位取代,碳苷B環上是1',3'間位取代。

         

        經過大量研究,SGLT2抑制劑的O-葡萄糖苷的藥效基團如下圖4所示,并且要求O-葡萄糖苷SGLT2抑制劑中心區域為環狀的平面結構,在中心區域的末端連接著芳香環及其衍生物。




        后來,有人總結了O-葡萄糖苷SGLT2抑制劑的構效關系,如下圖5,所示:

                                    圖5. O-葡萄糖苷SGLT2抑制劑的構效關系


        此外,Wyeth發現,帶苯環的吡唑啉酮在小鼠(mice)試驗中證實有一定的降血糖作用,但在大鼠(rats)身上卻沒有活性,研究人員進而合成出如下化合物如圖6.1,6.2。并證明6.1是潛在的SGLT2抑制劑(22nM SGLT2 EC50)。

        鑒于O-苷的化學不穩定等原因,人們又研究了C-苷類SGLT2抑制劑,意外地得到一個穩定并且高效的化合物(如圖7)。在此基礎上,發現該化合物的極性取代基將降低它的活性。由此,人們進一步開發了一系列化合物,它們的構效關系如圖8所示。通過計算化學得出,該類化合物的構象能量較低,所以更穩定。其中,a化合物是潛在的SGLT2抑制劑(EC50=22nM),親和性是SGLT2的600倍,同時對GLUT1和GLUT4(葡萄糖轉運體)無抑制作用。從取代位置方面講,間位取代可以增加SGLT1的親和性;鄰位取代將會降低化合物活性,c化合物的活性比b低20倍;d的間位取代不能提高化合物的活性,但還可以接受;對位取代基有很強的活性,非極性取代基像Et 、MeO或者MeS可以使化合物活性增加10-20倍。

                                                             圖8. C-苷類SGLT2抑制劑的構效關系

         

        上圖所示化合物皆為改變末端區的苯環上連接的基團,接著,人們又在中心區域動起手腳,合成另一類化合物,它們的構效關系如圖9所示??上驳氖?,在體外實驗證明該類化合物都有很好活性,其中C4-和C4’-化合物的EC50值均在1-3之間;口服該類化合物,每小時的血糖水平相當于持續5小時未進食的水平。體外實驗也證明,C4位取代基最好為Me、Cl、F、OMe、Et、SMe等結構;C4’位的取代基如果比OMe、Et大,將會影響活性;若C4’位的H被F取代,將會增加SGLT1的親和性,若換成Cl,則對其親和性降低1000-2000倍;若C4’位的H被OMe或Et取代,則降低化合物的選擇性,增加SGLT1的親和性。

                                                           圖9.改變中心區域化合物的構效關系

         

        由于e、f、g的表現尤為出色,最終f勝出,由于e和g的易氧化性。f就是我們所說的Dapagliflozin,于2012年11月在歐洲上市,2014年1月被美國FDA批準上市,商品名Farxiga(圖10所示)。

        目前,已上市的藥物除Dapagliflozin仍有以下幾種: Canagliflozin、Empagliflozin、Ipragliflozin、Tofogliflozin、Luseogliflozin。

        圖11.已上市SGLT2抑制劑一覽表

         

        同樣地,Canagliflozin的發現也是將圖4的苯環換成其他芳香環(圖12),最終得到圖13化合物,并通過臨床試驗,于2013年3月由美國FDA批準上市。Canagliflozin與雙胍類或磺酰脲類聯用可以產生較好的效果??偟貋碚f,Canagliflozin有良好的耐受性,通常的不良反應是尿道感染,可以額外使用抗菌藥;還會出現滲透性利尿、垂直性低血壓、口渴等癥狀;有極少部分人會出現LDL膽固醇升高現象;關于腎臟的不良反應未見報道。

        圖12. Canagliflozin構效關系

        Empagliflozin由勃林格殷格翰和禮來公司研發,作用效果Dapagliflozin類似,它們同樣有著良好的耐受性與類似的不良反應,包括無尿或少尿、脫水、酮酸中毒、尿道感染等。Empagliflozin的結構如圖14所示。

        Ipragliflozin、Tofogliflozin和Luseogliflozin均由日本PEMA批準上市。其結構如下:

        SGLT2抑制劑的優勢與發展趨勢

        作為新型的降血糖藥物,SGLT2抑制劑與其他藥物相比有明顯的優勢:(1)它們可以降低餐前和餐后血糖的水平(并不是所有藥物能同時降低兩者);(2)由于它們并非刺激胰島素分泌,所有使用者的低血糖風險比較低;(3)由于其對腎小管的主要作用,產生利尿效果,從而降低了收縮壓;(4)有研究發現,SGLT2抑制劑對糖尿病腎病有治療作用。

         

        目前,越來越多的公司加入到SGLT2抑制劑的研發當中,仍有很多藥物進行臨床試驗,非Phlorizin類SGLT2抑制劑也在發展之中,如ISIS-SGLT2Rx,一種反義抑制性microRNA分子;還有公司發展SGLT1和SGLT2雙重抑制劑。

         

        參考文獻:

        (1)Case History: Forxiga (Dapagliflozin),a Potent Selective SGLT2 Inhibitor for Treatment of Diabetes.

        (2)SGLT2 inhibitors: a novel choice for the combination therapy in diabetic kidney disease.

        (3)Phlorizin: a review

        (4)SGLT2 inhibition — a novel strategy for diabetes treatment.

        (5)http://www.drugs.com

        (6)Discovery of a Potent,Selective Renal Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitor (HSK0935) for the Treatment of Type 2 Diabetes.

        (7)Discovery of Canagliflozin,a Novel C-Glucoside with Thiophene Ring,as Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 Inhibitor for the Treatment of Type 2Diabetes Mellitus1.

        (8)Canaglifl ozin: A Novel SGLT2 Inhibitor for Type 2 Diabetes Mellitus.


         


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